Relvar – příbalový leták

Čtěte Relvar příbalový leták. Léčivý přípravek Relvar Ellipta – užívání, dávkování, možné nežádoucí účinky, obsah balení, uchovávání atd. Kde koupit, cena…

Relvar Ellipta

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

  1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Relvar Ellipta 92 mikrogramů/22 mikrogramů dávkovaný prášek k inhalaci

  1. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna inhalace poskytuje dávku (dávka, která vychází z náustku) fluticasoni furoas 92 mikrogramů a vilanterolum 22 mikrogramů (ve formě trifenatas). To odpovídá dávkované dávce fluticasoni furoas 100 mikrogramů a vilanterolum 25 mikrogramů (ve formě trifenatas).

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna dávka obsahuje přibližně 25 mg laktosy (ve formě monohydrátu). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

  1. LÉKOVÁ FORMA

Dávkovaný prášek k inhalaci (prášek k inhalaci).

Bílý prášek ve světle šedém inhalátoru se žlutým krytem náustku a počítadlem dávek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Astma

Přípravek Relvar Ellipta je indikován k pravidelné léčbě astmatu u dospělých a dospívajících od 12 let, kde je vhodné použití kombinovaného léčivého přípravku (agonista beta2-receptorů s dlouhodobým účinkem a inhalační kortikosteroid):

  • pacienti, kteří nej sou dostatečně kontrolováni inhalačními kortikosteroidy a kteří jako „léčbu v případě potřeby“ inhalují krátkodobě působící agonisty beta2-receptorů.

CHOPN (chronická obstrukční plicní nemoc)

Přípravek Relvar Ellipta je indikován k symptomatické léčbě dospělých pacientů s CHOPN s FEVi < 70 % náležitých normálních hodnot (po podání bronchodilatancia) s anamnézou exacerbací navzdory pravidelné bronchodilatační léčbě.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Astma

Dospělí a dospívající ve věku 12 let a starší

Jedna inhalace přípravku Relvar Ellipta 92/22 mikrogramů jednou denně.

Pacienti obvykle zaznamenají zlepšení plicních funkcí v průběhu 15 minut po inhalaci přípravku Relvar Ellipta. Pacienti by však měli být informováni, že k udržení kontroly příznaků astmatu je nezbytné pravidelné denní používání, a že léčba by měla pokračovat i v případě, že nemají žádné příznaky.

Pokud se příznaky objeví v období mezi dávkami, je třeba k okamžité úlevě použít inhalačního agonistu-beta2 receptorů s krátkodobým účinkem.

Úvodní dávku přípravku Relvar Ellipta 92/22 mikrogramů je třeba zvážit u dospělých a dospívajících ve věku 12 let a starších, kteří potřebují nízkou až středně vysokou dávku inhalačního kortikosteroidu v kombinaci s dlouhodobě působícím agonistou beta2-receptorů. Pokud není onemocnění při podávání přípravku Relvar Ellipta 92/22 mikrogramů dostatečně kontrolováno, lze dávku zvýšit na 184/22 mikrogramů, což může vést ke zlepšení kontroly příznaků astmatu.

Pacienti by měli být pravidelně kontrolováni lékařem, aby síla flutikason-furoátu/vilanterolu, kterou používají, zůstávala optimální a byla měněna pouze na základě lékařského doporučení. Dávku je třeba titrovat na nejnižší možnou dávku, která bude účinná při udržování kontroly příznaků onemocnění.

Přípravek Relvar Ellipta 184/22 mikrogramů je třeba zvážit u dospělých a dospívajících ve věku 12 let a starších, kteří vyžadují vyšší dávky inhalačního kortikosteroidu v kombinaci s dlouhodobě působícím agonistou beta2-receptorů.

Pacientům s astmatem má být podána síla přípravku Relvar Ellipta obsahující dávku flutikason-furoátu (FF) odpovídající závažnosti jejich onemocnění. Předepisující lékař by si měl být vědom, že u pacientů s astmatem má 100 mikrogramů flutikason-furoátu (FF) podávaných jednou denně podobný účinek jako flutikason-propionát (FP) v dávce 250 mikrogramů podávaný dvakrát denně. FF v dávce 200 mikrogramů podávaný jednou denně pak má podobný účinek jako FP v dávce 500 mikrogramů podávaný dvakrát denně.

Děti mladší 12 let

Bezpečnost a účinnost přípravku Relvar Ellipta u dětí mladších 12 let nebyla v indikaci astmatu stanovena.

K dispozici nejsou žádné údaje.

CHOPN

Dospělí ve věku 18 let a starší

Jedna inhalace přípravku Relvar Ellipta 92/22 mikrogramů jednou denně.

Přípravek Relvar Ellipta 184/22 mikrogramů není indikován k léčbě pacientů s CHOPN. Není zde žádný další prospěch z dávky 184/22 mikrogramů ve srovnání s dávkou 92/22 mikrogramů a existuje potenciální možnost zvýšení rizika pneumonie a systémových nežádoucích účinků spojených s kortikosteroidy (viz body 4.4 a 4.8).

Pacienti zaznamenají zlepšení plicních funkcí obvykle v průběhu 16 – 17 minut po inhalaci přípravku Relvar Ellipta.

Pediatrická populace

U pediatrické populace neexistují žádné relevantní důvody pro užívání přípravku Relvar Ellipta v indikaci CHOPN.

Zvláštní populace

Starší pacienti (> 65 let)

U této populace není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

U této populace není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

Studie u subjektů s lehkou, středně závažnou a závažnou poruchou funkce jater prokázaly zvýšení systémové expozice flutikason-furoátu (Cmax i AUC) (viz bod 5.2).

Opatrnost je třeba při léčbě pacientů s poruchou funkce jater, u kterých může být vyšší riziko systémových nežádoucích účinků souvisejících s podáváním kortikosteroidů.

U pacientů se středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce jater je maximální dávka 92/22 mikrogramů (viz bod 4.4).

Způsob podání

Přípravek Relvar Ellipta je určen pouze k inhalačnímu podání.

Přípravek je třeba podávat každý den ve stejnou dobu.

Konečné rozhodnutí o tom, zda se přípravek bude podávat ráno nebo večer, je třeba ponechat na uvážení lékaře.

Pokud dojde k vynechání dávky, následující dávku je třeba použít následující den v obvyklý čas.

Pokud je přípravek uchováván v chladničce, je třeba inhalátor nechat před použitím zahřát na pokojovou teplotu alespoň jednu hodinu před podáním.

Po inhalaci by si pacient měl vypláchnout ústa vodou, aniž by vodu polykal.

Při prvním použití inhalátoru není nutné kontrolovat, zda účinkuje správně, a připravovat ho zvláštním způsobem k použití. Podrobný návod k použití bude následovat.

Inhalátor Ellipta je uložený v ochranné vaničce obsahující sáček s vysoušedlem, který snižuje vlhkost. Po otevření je třeba sáček s vysoušedlem vyhodit.

Pacient má být poučen, aby vaničku neotevíral dříve, než bude připraven k inhalaci dávky.

Inhalátor je po vyjmutí z vaničky v „uzavřené“ pozici. Označení “Spotřebujte do“ vyjadřuje datum, které by mělo být zapsáno do štítku inhalátoru. Datum „Spotřebujte do“ je 6 týdnů od data otevření vaničky. Po tomto datu se již nemá inhalátor dále používat. Vanička může být znehodnocena po prvním otevření.

Podrobný návod k použití pro 30dávkový inhalátor Ellipta uvedený níže lze rovněž použít pro 14dávkový inhalátor Ellipta.

Návod k použití

  1. Před použitím si přečtěte následující instrukce

Pokud se kryt inhalátoru otevře a zavře bez toho, že by došlo k inhalaci léku, dojde ke ztrátě dávky. Ztracená dávka zůstane bezpečně uzavřená v inhalátoru, ale nebude již dostupná k inhalaci.

Při jedné inhalaci není možné náhodně použít dávku navíc ani dvojitou dávku.

Počítadlo dávek

Počítadlo ukazuje, kolik dávek léku v inhalátoru ještě zbývá.

Před prvním použitím inhalátoru ukazuje počítadlo přesně 30 dávek.

Při každém otevření krytu inhalátoru se 1 dávka odečte.

Pokud v inhalátoru zbývá méně než 10 dávek, polovina počítadla ukazuje červeně.

Po použití poslední dávky ukazuje polovina počítadla červeně a zobrazuje

  1. Inhalátor je nyní prázdný.

Pokud poté otevřete kryt inhalátoru, počítadlo změní barvu z původní z poloviny červené na zcela červenou.

 

 

  1. Jak připravit dávku

Pokud jste připraven(a) k použití dávky, otevřete kryt inhalátoru. Inhalátorem netřeste.

Stahujte víčko dolů, dokud neuslyšíte „cvaknutí“.

Lék je nyní připraven k inhalaci. Počítadlo dávek pro potvrzení odečetlo 1 dávku.

Pokud počítadlo neodečte dávku v okamžiku, kdy uslyšíte „cvaknutí,“ inhalátor neumožní inhalaci léku. Vezměte jej zpět k lékárníkovi, aby Vám poradil.

  1. Jak se lék inhaluje

Držte inhalátor dále od úst, a co nejvíce vydechněte, jak je Vám pohodlné. Nevydechujte do inhalátoru.

Vložte náustek mezi rty a pevně jej svými rty stiskněte.

Neblokujte vzduchové otvory prsty.

Jednou se dlouze, rovnoměrně a zhluboka nadechněte. Zadržte dech po co nejdelší dobu (alespoň 3 – 4 sekundy).

  •    Vyjměte inhalátor z úst.
  •    Pomalu a lehce vydechněte.

Lék by neměl mít žádnou chuť ani by neměl být cítit, a to ani v případě, že se inhalátor použije správně.

  1. Uzavření inhalátoru a vypláchnutí úst

Pokud chcete náustek očistit, otřete jej před uzavřením suchou tkaninou.

Vysuňte kryt zpět nahoru co nejvíce, až je náustek zakrytý.

Po použití inhalátoru si vypláchněte ústa vodou.

To sníží pravděpodobnost, že dojde k rozvoji nežádoucích účinků v podobě bolesti v ústech nebo v krku.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zhoršení onemocnění

Kombinace flutikason-furoát/vilanterol se nesmí používat k léčbě akutních příznaků astmatu ani akutní exacerbace CHOPN, při kterých je nutné podání krátkodobě působícího bronchodilatancia. Častější používání krátkodobě působících bronchodilatancií k úlevě od příznaků ukazuje na zhoršení kontroly onemocnění a pacient by měl být vyšetřen lékařem.

Pacient by neměl ukončovat terapii kombinací flutikason-furoát/vilanterol u astmatu ani CHOPN bez lékařského dohledu, protože příznaky se mohou po přerušení léčby vrátit.

V průběhu léčby kombinací flutikason-furoát/vilanterol se mohou objevit nežádoucí účinky související s astmatem a exacerbace onemocnění. Pacienti by měli být vyzváni, aby pokračovali v léčbě, ale aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud příznaky astmatu zůstanou nekontrolované nebo pokud se po zahájení léčby přípravkem Relvar Ellipta zhorší.

Paradoxní bronchospasmus

Paradoxní bronchospasmus se může projevit okamžitým zhoršením sípotu po podání dávky. Bronchospasmus je třeba léčit okamžitě podáním krátkodobě působícího inhalačního bronchodilatancia. Léčbu přípravkem Relvar Ellipta je třeba okamžitě ukončit, pacienta vyšetřit a v případě potřeby zahájit alternativní léčbu.

Kardiovaskulární účinky

Při podávání sympatomimetických léčivých přípravků, včetně přípravku Relvar Ellipta, se mohou objevit kardiovaskulární nežádoucí účinky, jako srdeční arytmie, např. supraventrikulární tachykardie a extrasystoly. Proto je třeba kombinaci flutikason-furoát/vilanterol používat s opatrností u pacientů se závažným kardiovaskulárním onemocněním nebo poruchami srdečního rytmu, tyreotoxikózou, nekorigovanou hypokalémií nebo u pacientů s predispozicí k nízkým hladinám draslíku v séru.

Pacienti s poruchou funkce jater

U pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater je třeba používat dávku 92/22 mikrogramů a pacienty pečlivě sledovat s ohledem na možné systémové nežádoucí účinky spojené s podáváním kortikosteroidů (viz bod 5.2).

Systémové účinky kortikosteroidů

Systémové účinky se mohou objevit u jakéhokoli inhalačního kortikosteroidu, zejména při podávání vysokých dávek předepisovaných po dlouhou dobu. Tyto účinky jsou mnohem méně pravděpodobné než u perorálních kortikosteroidů. Možné systémové účinky zahrnují Cushingův syndrom, cushingoidní rysy, adrenální supresi, snížení minerální kostní denzity, růstovou retardaci u dětí a dospívajících, kataraktu a glaukom a vzácněji různé psychologické nebo behaviorální účinky, včetně psychomotorické hyperaktivity, poruch spánku, úzkosti, deprese nebo agresivity (zejména u dětí).

Kombinaci flutikason-furoát/vilanterol je třeba podávat s opatrností u pacientů s plicní tuberkulózou nebo u pacientů s chronickou nebo neléčenou infekcí.

Hyperglykémie

U diabetiků byly zaznamenány případy zvýšení hladiny glukózy v krvi, což je třeba zvážit při předepisování přípravku pacientům s diabetes mellitus v anamnéze.

Pneumonie u pacientů s CHOPN

U pacientů s CHOPN, kterým byly podávány inhalační glukokortikoidy, byl pozorován vyšší výskyt pneumonie, včetně pneumonie vyžadující hospitalizaci. Existují určité důkazy o tom, že zvýšené riziko pneumonie souvisí se zvyšováním dávky steroidu, avšak tuto závislost se nepodařilo definitivně prokázat ve všech studiích.

Neexistují jednoznačné klinické důkazy o rozdílech mezi léčivými přípravky ze skupiny inhalačních glukokortikoidů ohledně výše rizika pneumonie.

Lékaři mají sledovat možný vývoj pneumonie u pacientů s CHOPN, neboť klinické známky těchto infekcí se mohou překrývat se symptomy, které doprovázejí exacerbaci CHOPN.

Rizikovými faktory pro pneumonii u pacientů s CHOPN jsou současné kouření, vyšší věk, nízký index tělesné hmotnosti (BMI) a těžká CHOPN.

Přípravek Relvar Ellipta 184/22 mikrogramů není indikován k léčbě pacientů s CHOPN. Nebyl zaznamenán dodatečný prospěch z podávání dávky 184/22 mikrogramů ve srovnání s dávkou 92/22 mikrogramů a naopak bylo zaznamenáno potenciální zvýšení rizika výskytu systémových nežádoucích účinků souvisejících s podáváním kortikosteroidů (viz bod 4.8).

Pneumonie u pacientů s astmatem

Incidence pneumonie u pacientů s astmatem byla častá při vyšší dávce. Incidence pneumonie u pacientů s astmatem užívajících kombinaci flutikason-furoát/vilanterol 184/22 mikrogramů byla numericky vyšší ve srovnání s incidencí zaznamenanou u pacientů léčených kombinací flutikason-furoát/vilanterol v dávce 92/22 mikrogramů nebo placebem (viz bod 4.8). Žádné rizikové faktory nebyly zaznamenány.

Pomocné látky

Pacienti se vzácnými dědičnými poruchami galaktózové intolerance, vrozené deficience laktázy nebo malabsorpce glukózy-galaktózy by tento přípravek neměli používat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Klinicky významné lékové interakce zprostředkované kombinací flutikason-furoát/vilanterol při klinických dávkách jsou považovány za nepravděpodobné z důvodu nízkých plazmatických koncentrací dosahovaných po inhalaci.

Interakce s beta-blokátory

Blokátory beta2-adrenergních receptorů mohou účinky agonistů beta2-adrenergních receptorů oslabit nebo antagonizovat. Současného podávání neselektivních i selektivních blokátorů beta2-adrenergních receptorů je třeba se vyvarovat, pokud pro jejich použití není závažný důvod.

Interakce s inhibitory CYP3A4

Obě látky, flutikason-furoát i vilanterol, jsou rychle odstraňovány při prvním průchodu játry výraznou metabolizací, která je zprostředkována jaterním enzymem CYP3A4.

Při společném podávání se silnými inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazol, ritonavir) je třeba opatrnosti, protože je zde riziko zvýšení systémové expozice flutikason-furoátu i vilanterolu;

současného používání je třeba se vyvarovat. U zdravých subjektů byla provedena studie lékových interakcí s CYP3A4 po opakované dávce s kombinací flutikason-furoát/vilanterol (184/22 mikrogramů) a silným inhibitorem CYP3A4 ketokonazolem (400 mg). Společné podání zvýšilo průměrné AUC(0-24) flutikason-furoátu o 36 % a Cmax flutikason-furoátu o 33 %. Zvýšení expozice flutikason-furoátu bylo spojeno s 27 % snížením váženého průměru sérových hladin kortizolu za 24 hodin. Společné podávání zvýšilo průměrné AUC(0-t) vilanterolu o 65 % a Cmax vilanterolu o 22 %. Zvýšení expozice vilanterolu nebylo spojeno se zvýšením systémových účinků agonistů beta2-receptorů na srdeční frekvenci, hladinu draslíku v krvi ani QTcF interval.

Interakce s inhibitory glykoproteinu P

Flutikason-furoát i vilanterol jsou substráty glykoproteinu P (P-gp). Klinická farmakologická studie u zdravých subjektů, kterým byl společně podáván vilanterol a verapamil (silný inhibitor P-gp a středně silný inhibitor CYP3A4), neprokázala výrazný účinek na farmakokinetiku vilanterolu. Klinické farmakologické studie se specifickým inhibitorem P-gp a flutikason-furoátem nebyly provedeny.

Sympatomimetické léčivé přípravky

Společné podávání dalších sympatomimetik (samotných nebo jako součásti kombinované léčby) může zvyšovat riziko nežádoucích účinků kombinace flutikason-furoát/vilanterol. Přípravek Relvar Ellipta se nesmí používat společně s jinými dlouhodobě působícími agonisty beta2-adrenergních receptorů ani léčivými přípravky obsahujícími dlouhodobě působící agonisty beta2-adrenergních receptorů.

Pediatrická populace.

Studie lékových interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Studie se zvířaty prokázaly reprodukční toxicitu při expozicích, které nejsou klinicky relevantní (viz bod 5.3). K dispozici nejsou žádné nebo pouze omezené údaje týkající se používání flutikason-furoátu a vilanterol-trifenatátu u těhotných žen.

Podávání flutikason-furoátu/vilanterolu těhotným ženám je třeba zvážit, pouze pokud prospěch z léčby pro matku převáží možná rizika pro plod.

Kojení

Údaje týkající se vylučování flutikason-furoátu nebo vilanterol-trifenatátu a/nebo jejich metabolitů do lidského mateřského mléka jsou nedostatečné. Jiné kortikosteroidy a agonisté beta2-receptorů jsou však v mateřském mléce člověka detekovány (viz bod 5.3). Riziko pro kojené novorozence/kojence nelze vyloučit.

Při rozhodování, zda přerušit kojení nebo přerušit léčbu kombinací flutikason-furoát/vilanterol, je třeba vzít v úvahu prospěch z kojení pro dítě a prospěch z léčby pro ženu.

Fertilita

K dispozici nejsou žádné údaje týkající se fertility u člověka. Studie na zvířatech neprokázaly žádné účinky flutikason-furoátu/vilanterol-trifenatátu na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Flutikason-furoát ani vilanterol nemají žádný nebo mají pouze zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Ke stanovení četností nežádoucích účinků souvisejících s podáváním kombinace flutikason-furoát/vilanterol byly použity údaje z rozsáhlých klinických studií s astmatem a CHOPN. V klinickém vývojovém programu astmatu bylo v jednotném hodnocení nežádoucích účinků zahrnuto celkem 7 034 pacientů. V klinickém vývojovém programu CHOPN bylo v jednotném hodnocení nežádoucích účinků zahrnuto celkem 6 237 pacientů.

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky související s podáváním flutikason-furoátu a vilanterolu byly bolest hlavy a nazofaryngitida. S výjimkou pneumonie a zlomenin byl bezpečnostní profil přípravku podobný u pacientů s astmatem i CHOPN. V průběhu klinických studií byly pneumonie a zlomeniny častěji pozorovány u pacientů s CHOPN.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a frekvence. Ke klasifikaci četností byla použita následující konvence: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třída orgánových systémů Nežádoucí účinky Četnost
Infekce a infestace Pneumonie*

Infekce horních cest dýchacích

Bronchitida

Chřipka

Kandidóza úst a hrdla

Časté
Poruchy imunitního systému Reakce přecitlivělosti, včetně anafylaxe, angioedému, vyrážky a kopřivky. Vzácné
Poruchy nervového systému Bolest hlavy Velmi časté
Třes Vzácné
Psychiatrické poruchy Úzkost Vzácné
Srdeční poruchy Extrasystoly Méně časté
Palpitace Vzácné
Tachykardie Vzácné
Respirační, hrudní Nazofaryngitida Velmi časté
a mediastinální poruchy Orofaryngeální bolest

Sinusitida

Faryngitida

Rýma

Kašel

Dysfonie

Časté
Gastrointestinální poruchy Bolest břicha Časté
Poruchy svalové a kosterní Artralgie Časté
soustavy a pojivové tkáně Bolest zad Zlomeniny** Svalové křeče
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Pyrexie Časté

*, ** viz níže „Popis vybraných nežádoucích účinků“

Popis vybraných nežádoucích účinků

Pneumonie

V integrované analýze dvou zdvojených jeden rok trvajících studií, do kterých bylo zahrnuto celkem 3 255 pacientů s CHOPN s exacerbací, byl počet výskytu pneumonie na 1 000 pacientoroků 97,9 ve skupině s FF/VI 184/22; 85,7 ve skupině s FF/VI 92/22 a 42,3 ve skupině VI 22. U těžké formy pneumonie odpovídající počet případů na 1 000 pacientoroků byl 33,6; 35,5 a 7,6, zatímco závažná forma pneumonie odpovídající případům na 1 000 pacientoroků byla 35,1 ve skupině FF/VI 184/22, 42,9 ve skupině FF/VI 92/22 a 12,1 ve skupině VI 22. Závěrem, případů pneumonie s fatálním průběhem s přihlédnutím k expozici bylo 8,8 pro FF/VI 184/22 ve srovnání s 1,5 pro FF/VI 92/22 a 0 pro VI 22.

Ve společné analýze 11 studií s astmatem (7 034 pacientů) byla incidence pneumonie na 1 000 pacientoroků 18,4 ve skupině FF/VI 184/22 proti 9,6 ve skupině s FF/VI 92/22 a 8,0 ve skupině s placebem.

Zlomeniny

Ve dvou opakovaných 12měsíčních studiích, do kterých bylo zahrnuto celkem 3 255 pacientů s CHOPN, byla celková incidence kostních zlomenin nízká ve všech léčebných skupinách, s vyšší incidencí ve všech skupinách s přípravkem Relvar Ellipta (2 %) ve srovnání se skupinou s vilanterolem v dávce 22 mikrogramů (< 1 %). Ačkoli ve skupinách s přípravkem Relvar Ellipta bylo zaznamenáno více zlomenin ve srovnání se skupinou se samotným vilanterolem v dávce 22 mikrogramů, zlomeniny typicky související s používáním kortikosteroidů (např. kompresivní zlomeniny obratlů/zlomeniny obratlů v thorakolumbální oblasti, zlomeniny proximálního femuru a acetabula) se vyskytovaly ve skupině s přípravkem Relvar Ellipta i vilanterolem s četností < 1 %.

Ve společné analýze 11 studií s astmatem (7 034 pacientů) byla incidence zlomenin < 1 % a zlomeniny obvykle souvisely s traumatem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Známky a příznaky

Předávkování kombinací flutikason-furoát/vilanterol může vést k subjektivním a objektivním příznakům způsobeným účinky jednotlivých složek, zahrnující nežádoucí účinky pozorované při předávkování jinými agonisty beta2-receptorů a konzistentní se známými nežádoucími účinky třídy inhalačních kortikosteroidů (viz bod 4.4).

Léčba

Pro předávkování kombinací flutikason-furoát/vilanterol není k dispozici žádná specifická léčba. Pokud dojde k předávkování, je třeba podle potřeby zahájit podpůrnou léčbu s odpovídajícím sledováním pacienta.

Kardioselektivní beta-blokáda se má zvážit pouze u těžkého předávkování vilanterolem, pokud je klinicky závažné a pacient nereaguje na podpůrná opatření. Kardioselektivní beta-blokátory je třeba používat s opatrností u pacientů s anamnézou bronchospasmu.

Další léčba by měla odpovídat klinickým příznakům nebo doporučením národního toxikologického centra, jsou-li k dispozici.

  1.    FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest, Sympatomimetika a jiná léčiva onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest, ATC kód: R03AK10

Mechanismus účinku

Flutikason-furoát a vilanterol představují dvě třídy léků (syntetický kortikosteroid a selektivní agonista beta2-receptorů s dlouhodobým účinkem).

Farmakodynamické účinky

Flutikason-furoát

Flutikason-furoát je syntetický trifluorovaný kortikosteroid se silnou protizánětlivou aktivitou. Přesný mechanismus, jakým flutikason-furoát ovlivňuje příznaky astmatu a CHOPN, není znám. Bylo prokázáno, že kortikosteroidy mají široké spektrum účinku na mnoho různých druhů buněk (např. eozinofily, makrofágy, lymfocyty) a mediátorů (např. cytokiny a chemokiny zahrnuté do procesů zánětu).

Vilanterol-trifenatát

Vilanterol-trifenatát je selektivní agonista beta2-adrenergních receptorů s dlouhodobým účinkem (LABA).

Farmakologické účinky agonistů beta2-adrenergních receptorů, mezi něž patří i vilanterol-trifenatát, jsou alespoň zčásti způsobené stimulací intracelulární adenylátcyklázy, enzymu, který katalyzuje přeměnu adenosin-trifosfátu (ATP) na cyklický 3‘,5‘-adenosinmonofosfát (cAMP). Zvýšení hladin cAMP vede k relaxaci bronchiální hladké svaloviny a inhibici uvolňování mediátorů z buněk okamžité přecitlivělosti, zejména z mastocytů.

Mezi kortikosteroidy a LABA dochází k molekulárním interakcím, zatímco steroidy aktivují gen pro beta2-receptor, zvyšují počet receptorů a jejich senzitivitu, LABA připravuje receptor pro glukokortikoidy k aktivaci závislé na steroidech a zrychluje přesun steroidů do buněčného jádra. Tyto synergické interakce se odrážejí ve zvýšení protizánětlivé aktivity, která byla prokázána in vitro i in vivo u širokého spektra zánětlivých buněk, které se podílejí na patofyziologii astmatu i CHOPN.

Studie hodnotící biopsii dýchacích cest po podání flutikason-furoátu a vilanterolu rovněž prokázaly synergický účinek kortikosteroidů a LABA, který se objevuje při klinických dávkách léků u pacientů s CHOPN.

Klinická účinnost a bezpečnost

Astma

Tři randomizované, dvojitě zaslepené studie fáze III (HZA106827, HZA106829 a HZA106837) různé délky trvání hodnotily bezpečnost a účinnost kombinace flutikason-furoát/vilanterol u dospělých a dospívajících pacientů s perzistentním astmatem. Všechny subjekty používaly IKS (inhalační kortikosteroid) s nebo bez LABA po dobu alespoň 12 týdnů před první kontrolou. Ve studii HZA106837 prodělali všichni pacienti v průběhu jednoho roku před první kontrolou alespoň jednu exacerbaci, která vyžadovala léčbu perorálními kortikosteroidy. Studie HZA106827 trvala 12 týdnů a hodnotila účinnost kombinace flutikason-furoát/vilanterol v dávce 92/22 mikrogramů (n = 201) a FF (flutikason-furoát) v dávce 92 mikrogramů (n = 205) ve srovnání s placebem (n = 203); léčba byla u všech skupin podávána jednou denně. Studie HZA106829 trvala 24 týdnů a hodnotila účinnost kombinace flutikason-furoát/vilanterol v dávce 184/22 mikrogramů (n = 197) a FF v dávce 184 mikrogramů (n = 194), oba podávané jednou denně, ve srovnání s flutikason-propionátem (FP) v dávce 500 mikrogramů dvakrát denně (n = 195).

Ve studiích HZA106827/HZA106829 byla koprimárním cílovým parametrem účinnosti změna od výchozích hodnot při klinických kontrolách na konci léčby hodnocená u všech subjektů pomocí tzv. „trough“ čili prebronchodilatační hodnoty FEV1 (před aplikací bronchodilatancia a před podáním dávky) a vážený průměr série měření FEV1 v průběhu 0 – 24 hodin po podání dávky vypočtený u podskupiny subjektů na konci období léčby. Sekundárním cílovým parametrem v průběhu léčby bylo procento změny 24hodinových období bez nutnosti podání záchranné léčby oproti počátku léčby. Výsledky pro primární a klíčové sekundární cílové parametry těchto studií jsou shrnuty v tabulce 1.

Tabulka 1 – Výsledky primárních a klíčových sekundárních cílových parametrů ve studiích HZA106827 a HZA106829

Číslo studie HZA106829 HZA] 106827
Léčebná dávka FF/VI*(mikrogramy) FF/VI 184/22 jednou denně vs. FF 184 jednou denně FF/VI 184/22 jednou denně vs. FP 500 dvakrát denně FF/VI 92/22 jednou denně vs. FF 92 jednou denně FF/VI/92/22 jednou denně vs. placebo jednou denně
Změna od výchozích hor Forward) not v trough FEV1 při LOCF (Last Observation Carried
Rozdíl v léčbě p-hodnota (95% CI) 193 ml

p < 0,001

(108, 277)

210 ml

p < 0,001

(127, 294)

36 ml p = 0,405 (-48, 120) 172 ml

p < 0,001

(87, 258)

Vážený průměr série měření FEV1 v průběhu 0 – 24 hodin po podání dávky
Rozdíl v léčbě p-hodnota (95% CI) 136 ml p = 0,048 (1, 270) 206 ml p = 0,003 (73, 339) 116 ml

p = 0,06

(-5, 236)

302 ml

p < 0,001

(178, 426)

Změna od výchozích hor záchranné léčby not v procentu 24hodinových období bez nutnosti podání
Rozdíl v léčbě p-hodnota (95% CI) 11,7 %

p < 0,001

(4,9; 18,4)

6,3 % p = 0,067 (-0,4; 13,1) 10,6 % p < 0,001

(4,3; 16,8)

19,3 %

p < 0,001

(13,0; 25,6)

Změna od výchozích hor not v procentu 24hodinového období bez příznaků
Rozdíl v léčbě p-hodnota (95% CI) 8,4 %

p = 0,010

(2,0; 14,8)

4,9 % p = 0,137 (-1,6; 11,3 12,1 % p < 0,001 (6,2; 18,1) 18,0 % p < 0,001

(12,0; 23,9)

Změna hodnoty ranní vrcholové výdechové rychlosti (PEF , peak expiratory flow)
Rozdíl v léčbě p-hodnota (95% CI) 33,5 l/min

p < 0,001

(22,3; 41,7)

32,9 l/min

p < 0,001

(24,8; 41,1)

14,6 l/min

p < 0,001

(7,9; 21,3)

33,3 l/min

p < 0,001

(26,5; 40,0)

Změna hodnoty večerní vrcholové výdec íové rychlosti (PEF)
Rozdíl v léčbě p-hodnota (95% CI) 30,7 l/min

p < 0,001

(22,5; 38,9)

26,2 l/min

p < 0,001

(18,0; 34,3)

12,3 l/min

p < 0,001

(5,8; 18,8)

28,2 l/min

p < 0,001

(21,7; 34,8)

*FF/VI = flutikason-furoát/vilanterol

Studie HZA106837 měla variabilní délku trvání (od minimálně 24 týdnů do maximálně 76 týdnů, přičemž většina pacientů byla léčena po dobu alespoň 52 týdnů léčby). Ve studii HZA106837 byli pacienti randomizováni k léčbě buď kombinací flutikason-furoát/vilanterol 92/22 mikrogramů (n = 1 009), nebo FF v dávce 92 mikrogramů (n = 1 010), oboje podáváno jednou denně. Ve studii HZA106837 byl primární cílový parametr doba do první závažné exacerbace astmatu. Závažná exacerbace astmatu byla definována jako zhoršení astmatu, které vyžadovalo podávání systémových kortikosteroidů po dobu alespoň 3 dnů, nebo hospitalizaci pacienta, nebo návštěvu pohotovosti kvůli astmatu, které vyžadovalo systémové podání kortikosteroidů. Upravená průměrná změna od výchozích hodnot u trough FEV1 byla hodnocena jako sekundární cílový parametr.

Ve studii HZA106837 bylo u pacientů léčených kombinací flutikason-furoát/vilanterol v dávce 92/22 mikrogramů riziko prodělání závažné exacerbace astmatu sníženo o 20 % ve srovnání se samotným FF v dávce 92 mikrogramů (poměr rizik 0,795, p = 0,036 95% CI 0,642; 0,985). Výskyt závažné exacerbace astmatu na jednoho pacienta za rok byl 0,19 ve skupině léčené FF dávkou 92 mikrogramů (přibližně 1 pacient každých 5 let) a 0,14 ve skupině léčené kombinací flutikason-furoát/vilanterol v dávce 92/22 mikrogramů (přibližně 1 pacient každých 7 let). Poměr výskytu exacerbací u kombinace flutikason-furoát/vilanterol 92/22 mikrogramů oproti FF 92 mikrogramů byl 0,755 (95% CI 0,603; 0,945). To představuje 25 % snížení výskytu závažných exacerbací astmatu u subjektů léčených kombinací flutikason-furoát/vilanterol 92/22 mikrogramů ve srovnání s FF 92 mikrogramů (p = 0,014). Dvacetičtyřhodinový bronchodilatační účinek po podání kombinace flutikason-furoát/vilanterol byl udržován v průběhu jednoho roku léčby bez průkazu ztráty účinnosti (žádná tachyfylaxe). Kombinace flutikason-furoát/vilanterol 92/22 mikrogramů vykazovala setrvalé zlepšení z 83 ml na 95 ml u trough FEV1 ve 12., 36. a 52. týdnu a na konci léčby ve srovnání s FF v dávce 92 mikrogramů (p < 0,001 95% CI 52, 126 ml na konci léčby). Čtyřicet čtyři procent pacientů ve skupině léčené kombinací flutikason-furoát/vilanterol 92/22 mikrogramů bylo na konci léčby dobře kontrolováno (ACQ7 < 0,75) ve srovnání s 36 % subjektů ve skupině léčené FF v dávce 92 mikrogramů (p < 0,001 95% CI 1,23; 1,82).

Srovnávací studie s kombinací salmeterol/flutikason-propionát

Ve 24týdenní studii (HZA113091) u dospělých a dospívajících pacientů s perzistentním astmatem bylo zlepšení plicních funkcí oproti výchozímu stavu prokázáno při podávání kombinace flutikason-furoát/vilanterol 92/22 mikrogramů jednou denně večer i při podávání kombinace salmeterol/FP v dávce 50/250 mikrogramů dvakrát denně. Upravené průměrné zlepšení v průběhu léčby oproti výchozím hodnotám hodnocené pomocí váženého průměru FEVj v průběhu 0 – 24 hodin bylo 341 ml (flutikason-furoát/vilanterol) a 377 ml (salmeterol/FP) a prokázalo celkové zlepšení plicních funkcí v průběhu 24 hodin u obou druhů léčby. Upravený průměrný rozdíl v průběhu léčby 37 ml mezi jednotlivými skupinami nebyl statisticky významný (p = 0,162). Subjekty ve skupině léčené kombinací flutikason-furoát/vilanterol dosáhly průměrné změny (vypočítané pomocí metody nejmenších čtverců) od výchozích hodnot 281 ml u trough FEVi a subjekty léčené kombinací salmeterol/FP změny 300 ml; rozdíl v upraveném průměru 19 ml (95% CI: -0,073; 0,034) nebyl statisticky významný (p = 0,485).

Srovnávací studie se salmeterol/FP nebo s jinými kombinacemi IKS/LABA nebyly provedeny ke srovnání účinků na exacerbace astma bronchiale.

Flutikason-furoát v monoterapii

Dvacetičtyřtýdenní randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie (FFA112059) hodnotila bezpečnost a účinnost FF v dávce 92 mikrogramů podávaného jednou denně (n = 114) a FP v dávce 250 mikrogramů podávaného dvakrát denně (n = 114) ve srovnání s placebem (n = 115) u dospělých a dospívajících pacientů s persistentním astmatem. Všechny subjekty musely být léčeny stabilní dávkou IKS po dobu alespoň 4 týdnů před první návštěvou (screening) a naopak nebylo povoleno užívání LABA v průběhu 4 týdnů před 1. návštěvou. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla změna od výchozích hodnot v trough FEV1 (před podáním bronchodilatancia a před podáním dávky) při klinické návštěvě na konci léčby. Změna od výchozích hodnot v procentech 24hodinových období bez nutnosti podání záchranné léčby v průběhu 24 týdnů léčby byla sekundárním parametrem. Ve 24. týdnu zvýšily FF i FP trough FEVi o 146 ml (95% CI 36, 257 ml, p = 0,009), resp. 145 ml (95% CI 33, 257 ml, p = 0,011) ve srovnání s placebem. FF i FP zvyšovaly procento 24hodinových období bez nutnosti podání záchranné léčby o 14,8 % (95% CI 6,9; 22,7, p < 0,001), resp. 17,9 % (95% CI 10,0; 25,7; p < 0,001) ve srovnání s placebem.

Studie vystavení alergenu

Bronchoprotektivní účinky kombinace flutikason-furoát/vilanterol 92/22 mikrogramů na časnou i pozdní astmatickou odpověď na inhalační alergen byly hodnoceny v placebem kontrolované, 4krát zkřížené studii s opakovanou dávkou (HZA113126) u pacientů s lehkým astmatem. Pacienti byli randomizováni k léčbě kombinací flutikason-furoát/vilanterol 92/22 mikrogramů, FF v dávce 92 mikrogramů, vilanterolem v dávce 22 mikrogramů nebo placebem jednou denně po dobu 21 dnů, po které následovalo vystavení alergenu 1 hodinu po podání poslední dávky. Alergeny byly roztoči z domácího prachu, kočičí srst nebo pyl z břízy; výběr byl založen na individuálních screeningových testech. Série měření FEVi byla porovnávána s hodnotami před vystavením alergenu, které byly získány po inhalaci solného roztoku (výchozí hodnoty). Celkově největší účinek na časnou astmatickou odpověď byl pozorován ve skupině léčené kombinací flutikason-furoát/vilanterol v dávce 92/22 mikrogramů ve srovnání se samotným FF v dávce 92 mikrogramů nebo samotným vilanterolem v dávce 22 mikrogramů. U skupin léčených kombinací flutikason-furoát/vilanterol (92/22 mikrogramů) a FF v dávce 92 mikrogramů byla prakticky zrušena pozdní astmatická odpověď ve srovnání s podáváním samotného vilanterolu. Kombinace flutikason-furoát/vilanterol

92/22 mikrogramů poskytla významně vyšší ochranu proti bronchiální hyperreaktivitě indukované

alergenem ve srovnání s monoterapií FF a vilanterolem hodnocené 22. den od vystavení metacholinu.

Chronická obstrukční _plicní nemoc

Klinický vývojový program CHOPN zahrnoval jednu 12týdenní (HZC113107), dvě 6měsíční (HZC112206 a HZC112207) a dvě jednoroční (HZC102970, HZC102871) randomizované kontrolované studie prováděné u pacientů s klinicky diagnostikovanou CHOPN. Tyto studie zahrnovaly hodnocení parametrů plicních funkcí, dušnosti a středně závažných až závažných exacerbací.

Šestiměsíční studie

Studie HZC112206 a HZC112207 byly 24týdenní randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie paralelních skupin porovnávající účinek kombinace flutikason-furoát/vilanterol se samotným vilanterolem a FF a placebem. Studie HZC112206 hodnotila účinnost kombinace flutikason-furoát/vilanterol v dávce 46 mikrogramů/22 mikrogramů (n = 206) flutikason-furoát/vilanterol v dávce 92/22 mikrogramů (n = 206) oproti FF 92 mikrogramů (n = 206), vilanterolu 22 mikrogramů (n = 205) a placebu (n = 207); ve všech případech byla léčba podávána jednou denně. Studie HZC112207 hodnotila účinnost flutikason-furoátu/vilanterolu v dávce 92/22 mikrogramů (n = 204) a flutikason-furoátu/vilanterolu v dávce 184/22 mikrogramů (n = 205) oproti FF 92 mikrogramů (n = 204) a FF 184 mikrogramů (n = 203), vilanterolu 22 mikrogramů (n = 203) a placebu (n = 205); ve všech případech byla léčba podávaná jednou denně.

U všech pacientů bylo vyžadováno, aby měli v době screeningu v anamnéze kouření (alespoň 10 krabiček za rok), poměr FEVýFVC po podání salbutamolu nižší nebo rovný 0,70, FEVi po podání salbutamolu nižší nebo rovnou 70 % náležité hodnoty a aby měli na modifikované škále dušnosti mMRC (modified Medical Research Council) hodnoty > 2 (škála 0 – 4). Při screeningu bylo průměrné FEVi před podáním bronchodilatancia 42,6 % náležitých hodnot ve studii HZC112206 resp. 43,6 % náležitých hodnot ve studii HZC112207 a průměrná reverzibilita byla 15,9 % ve studii HZC112206 resp. 12,0 % ve studii HZC112207. Koprimární cílové parametry v obou studiích byly vážené průměry FEVi 0 – 4 hodiny po podání dávky 168. den a změny od výchozích hodnot u trough FEVi před podáním dávky 169. den.

Ve společné analýze obou studií bylo prokázáno, že kombinace flutikason-furoát/vilanterol v dávce 92/22 mikrogramů vedla ke klinicky významnému zlepšení plicních funkcí. Kombinace flutikason-furoát/vilanterol 92/22 mikrogramů i vilanterol zvýšily upravený průměrný trough FEV1 o 129 ml (95% CI: 91, 167 ml, p < 0,001); resp. 83 ml (95% CI: 46, 121 ml, p < 0,001) ve srovnání s placebem, hodnoceno 169. den léčby. Flutikason-furoát/vilanterol 92/22 mikrogramů zvýšil trough FEV1 o 46 ml ve srovnání s vilanterolem (95% CI: 8, 83ml, p = 0,017). Flutikason-furoát/vilanterol 92/22 mikrogramů i vilanterol zvýšily upravený průměrný vážený průměr FEV1 v průběhu 0 – 4 hodin o 193 ml (95% CI: 156, 230 ml, p < 0,001) resp. 145 ml (95% CI: 108, 181 ml, p < 0,001) ve srovnání s placebem, hodnoceno 168. den léčby. Flutikason-furoát/vilanterol 92/22 mikrogramů zvyšoval upravený průměrný vážený průměr FEV1 v průběhu 0 – 4 hodin o 148 ml ve srovnání se samotným FF (95% CI: 112, 84 ml, p< 0,001).

Dvanáctiměsíční studie

Studie HZC102970 a HZC102871 byly 52týdenní randomizované, dvojitě zaslepené studie paralelních skupin porovnávající účinky flutikason-furoátu/vilanterolu v dávce 184/22 mikrogramů, flutikason-furoátu/vilanterolu v dávce 92/22 mikrogramů a flutikason-furoátu/vilanterolu v dávce 46/22 mikrogramů s vilanterolem v dávce 22 mikrogramů, vše podáváno jednou denně. Hodnocen byl roční výskyt středně těžké/těžké exacerbace u subjektů s CHOPN s anamnézou kouření (alespoň 10 krabiček za rok), poměrem FEV1/FVC po podání salbutamolu nižším nebo rovným 0,70 a FEV1 po podání salbutamolu nižším nebo rovným 70 % náležitých hodnot a anamnesticky zaznamenaným výskytem > 1 exacerbace CHOPN, která vyžadovala podání antibiotik a/nebo perorálních kortikosteroidů nebo hospitalizaci v posledních 12 měsících před 1. návštěvou. Primárním cílovým parametrem byl roční výskyt středně těžké a těžké exacerbace. Středně těžká/těžká exacerbace byla definována jako zhoršení příznaků, které vyžadovalo léčbu perorálními kortikosteroidy a/nebo antibiotiky nebo hospitalizaci pacienta na lůžkovém oddělení. Obě studie měly 4týdenní zaváděcí období (run-in period), během kterého dostávaly všechny subjekty kombinaci salmeterol/FP v dávce 50/250 dvakrát denně ke standardizaci farmakoterapie CHOPN a stabilizaci onemocnění před randomizací k zaslepené studijní léčbě, která trvala 52 týdnů. Před zaváděcím obdobím přerušily subjekty svoji předchozí medikaci CHOPN, s výjimkou krátkodobě působících bronchodilatancií. Současné používání inhalačních bronchodilatancií s dlouhodobým účinkem (agonisté beta2 receptorů a anitcholinergika), kombinovaných přípravků obsahujících ipratropium/salbutamol, perorálních agonistů beta2 receptorů a teofylinových přípravků nebylo v průběhu období léčby dovoleno. K akutní léčbě exacerbací CHOPN bylo podle specifických doporučení pro použití povoleno podání perorálních kortikosteroidů a antibiotik. V průběhu studie používaly subjekty v případě potřeby salbutamol.

Výsledky obou studií prokázaly, že léčba kombinací flutikason-furoát/vilanterol v dávce

92/22 mikrogramů jednou denně vede ve srovnání s vilanterolem k nižšímu ročnímu výskytu středně

těžkých/těžkých exacerbací CHOPN (tabulka 2).

Tabulka 2: Analýza výskytu exacerbací po 12 měsících léčby

HZC102970 HZC102871 HZC102970 a HZC102871 společně
Cílový

parametr

Vilanterol (n = 409) Flutikason-furoát/ vilanterol 92/22 (n = 403) Vilanterol (n = 409) Flutikason-furoát/ vilanterol 92/22 (n = 403) Vilanterol (n = 818) Flutikason-furoát/ vilanterol 92/22 (n = 806)
Středně těžké až těžké exacerbace
Upravený průměrný roční výskyt 1,14 0,90 1,05 0,70 1,11 0,81
Poměr vs. VI 95% CI p-hodnota % snížení (95% CI) 0,79

(0,64 ; 0,97) 0,024 21

(3, 36)

0,66

(0,54; 0,81) < 0,001 34

(19,46)

0,73

(0,63; 0,84) < 0,001 27

(16, 37)

Absolutní rozdíl v počtu za rok vs VI (95% CI) 0,24

(0,03; 0,41)

0,36

(0,20; 0,48)

0,30

(0,18; 0,41)

Doba do první exacerbace: Poměr rizik (95% CI)

% snížení rizika

0,80

(0,66; 0,99) 20

0,72

(0,59; 0,89) 28

0,76

(0,66; 0,88) 24

p-hodnota 0,036 0,002 p< 0,001

Ve společné analýze studií HZC102970 a HZC102871 v 52. týdnu bylo pozorováno zlepšení upraveného průměrného trough FEV1, pokud byla kombinace flutikason-furoát/vilanterol v dávce 92/22 mikrogramů porovnávána se samotným vilanterolem v dávce 22 mikrogramů (42 ml 95% CI: 19; 64 ml, p < 0,001). Dvacetičtyřhodinový bronchodilatační účinek kombinace flutikason-furoát/vilanterol byl udržován od první dávky po dobu celého období léčby trvající jeden rok bez průkazu ztráty účinnosti (žádná tachyfylaxe).

Ve dvou kombinovaných studiích mělo celkem 2009 (62 %) pacientů při screeningu anamnézu/rizikové faktory kardiovaskulárního onemocnění. Incidence anamnézy/rizikových faktorů kardiovaskulárních onemocnění byla podobná napříč léčebnými skupinami, přičemž nejčastěji byla zaznamenána hypertenze (46 %), dále pak hypercholesterolémie (29 %) a diabetes mellitus (12 %).

U této podskupiny byly pozorovány podobné účinky na snížení výskytu středně závažné a závažné exacerbace ve srovnání s celkovou populací. U pacientů s anamnézou/rizikovými faktory kardiovaskulárních onemocnění vedlo podávání kombinace flutikason-furoát/vilanterol 92/22 mikrogramů k významnému snížení ročního výskytu středně závažné/závažné exacerbace CHOPN ve srovnání s vilanterolem [upravený průměrný roční výskyt 0,83 resp. 1,18, 30 % snížení (95% CI: 16, 42%, p< 0,001)]. Zlepšení bylo u této podskupiny pozorováno rovněž v 52. týdnu při hodnocení upravené průměrné trough FEVi, pokud byla porovnávána kombinace flutikason-furoát/vilanterol v dávce 92/22 mikrogramů s vilanterolem v dávce 22 mikrogramů [44 ml 95% CI:

15, 73 ml, (p = 0,003)].

Srovnávací studie s kombinací salmeterol/flutikason-propionát

Ve 12týdenní studii (HZC113107) u pacientů s CHOPN vykazovala léčba kombinací flutikason-furoát/vilanterol 92/22 mikrogramů podávaná jednou denně ráno a kombinací salmeterol/FP v dávce 50/500 mikrogramů podávaná dvakrát denně zlepšení plicních funkcí oproti výchozím hodnotám. Upravené průměrné zlepšení v průběhu léčby od výchozích hodnot, pokud jde o vážený průměr FEV1 v průběhu 0 – 24 hodin, bylo 130 ml (flutikason-furoát/vilanterol) a 108 ml (salmeterol/FP), což ukazuje na celkové zlepšení plicních funkcí v průběhu 24 hodin u obou typů léčby. Upravený průměrný rozdíl 22 ml (95% CI: -18, 63 ml) pozorovaný mezi skupinami nebyl statisticky významný (p = 0,282). Upravená průměrná změna trough FEV1 85. den byla v porovnání s výchozími hodnotami 111 ml ve skupině s kombinací flutikason-furoát/vilanterol a 88 ml ve skupině s kombinací salmeterol /FP; rozdíl 23 ml (95% CI: -20, 66) mezi léčebnými skupinami nebyl klinicky ani statisticky významný (p = 0,294).

Nebyly provedeny žádné komparativní studie srovnávající kombinaci flutikason-furoát/vilanterol oproti kombinaci salmeterol/FP nebo oproti jiným používaným bronchodilatanciím, pokud jde o účinek na exacerbace CHOPN.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Relvar Ellipta u všech podskupin pediatrické populace s CHOPN (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Relvar Ellipta u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s astmatem (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Absolutní biologická dostupnost flutikason-furoátu a vilanterolu, pokud jsou podány inhalačně jako kombinace flutikason-furoát/vilanterol, je průměrně 15,2 % resp. 27,3 %. Perorální biologická dostupnost flutikason-furoátu i vilanterolu byla nízká, průměrně 1,26 % resp. < 2 %. Vzhledem k této nízké perorální biologické dostupnosti je systémová expozice flutikason-furoátu a vilanterolu po inhalačním podání primárně důsledkem absorpce části inhalované dávky, která se dostala do plic.

Distribuce

Po intravenózním podání jsou flutikason-furoát i vilanterol široce distribuovány s průměrným distribučním objemem v ustáleném stavu 661 l, resp. 165 l. Flutikason-furoát i vilanterol mají nízkou vazbu na červené krvinky. In vitro je vazba flutikason-furoátu i vilanterolu na plazmatické bílkoviny u člověka vysoká, v průměru > 99,6 % resp. 93,9 %. U subjektů s poruchou funkce ledvin nebo jater nebylo zaznamenáno snížení rozsahu vazby na plazmatické bílkoviny.

Flutikason-furoát i vilanterol jsou substráty glykoproteinu P (P-gp); je však nepravděpodobné, že by současné podávání kombinace flutikason-furoát/vilanterol a inhibitorů P-gp ovlivnilo expozici flutikason-furoátu nebo vilanterolu, protože obě látky jsou dobře absorbovatelné molekuly.

Biotransformace

Na základě údajů získaných in vitro jsou hlavní cesty metabolismu flutikason-furoátu i vilanterolu u člověka zprostředkovány převážně CYP3A4.

Flutikason-furoát je primárně metabolizován hydrolýzou S-fluoromethyl-karbothioátové skupiny na metabolity s výrazně redukovanou kortikosteroidní aktivitou. Vilanterol je primárně metabolizován O-dealkylací na široké spektrum metabolitů s výrazně sníženou agonistickou aktivitou na p1– a p2-adrenergní receptory.

Eliminace

Po perorálním podání je flutikason-furoát u člověka eliminován převážně metabolizací, přičemž metabolity jsou vylučovány téměř výlučně stolicí, s vyloučením < 1 % radioaktivní dávky močí.

Ve studii hodnotící perorální podání radioaktivně značené látky byl vilanterol po perorálním podání u člověka eliminován převážně metabolizací, s následnou exkrecí metabolitů močí, cca 70 % podané radioaktivní dávky, a stolicí, cca 30 % podané radioaktivní dávky. Zdánlivý plazmatický eliminační poločas vilanterolu po jedné inhalaci kombinace flutikason-furoát/vilanterol byl v průměru 2,5 hodiny. Účinný poločas kumulace vilanterolu, stanovený po inhalačním podání opakované dávky 25 mikrogramů vilanterolu, je 16,0 hodin u subjektů s astmatem a 21,3 hodiny u subjektů s CHOPN.

Pediatrická populace

U dospívajících (12 let a starších) se nedoporučuje úprava dávky.

Farmakokinetika flutikason-furoátu/vilanterolu u pacientů mladších 12 let nebyla hodnocena. Bezpečnost a účinnost flutikason-furoátu/vilanterolu u dětí mladších 12 let nebyla zatím stanovena.

Zvláštní populace

Starší pacienti (> 65 let)

Vliv věku na farmakokinetiku flutikason-furoátu a vilanterolu byl zjišťován ve studiích fáze III u CHOPN i astmatu. U subjektů s astmatem nebylo prokázáno, že by věk (12 – 84 let) ovlivňoval farmakokinetiku flutikason-furoátu a vilanterolu.

U subjektů s CHOPN nebylo prokázáno, že by věk ovlivňoval farmakokinetiku flutikason-furoátu, zatímco u vilanterolu bylo zaznamenáno zvýšení (37 %) AUC(0-24) ve věkovém rozmezí 41 až 84 let.

U starších subjektů (ve věku 84 let) s nízkou tělesnou hmotností (35 kg) se předpokládá o 35 % vyšší AUC(0-24) vilanterolu, než je odhad pro průměrnou populaci (subjekty s CHOPN ve věku 60 let a s tělesnou hmotností 70 kg), zatímco Cmax zůstávala nezměněná. Není pravděpodobné, že by tento rozdíl měl klinický význam.

U subjektů s astmatem i subjektů s CHOPN nejsou žádná doporučení pro úpravu dávky.

Porucha funkce ledvin

Klinická farmakologická studie s kombinací flutikason-furoát/vilanterol prokázala, že závažná porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) nevedla k významně vyšší expozici flutikason-furoátu ani vilanterolu ani k výrazněj ším systémovým účinkům kortikosteroidů nebo agonistů beta2-receptorů ve srovnání se zdravými subjekty.

U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování.

Vliv hemodialýzy nebyl hodnocen.

Porucha funkce jater

Po opakovaném podávání kombinace flutikason-furoát/vilanterol po dobu 7 dnů bylo zaznamenáno zvýšení systémové expozice flutikason-furoátu (až trojnásobné na základě AUC(0-24)) u subjektů s poruchou funkce jater (Child-Pugh A, B nebo C) ve srovnání se zdravými subjekty. Zvýšení systémové expozice flutikason-furoátu u subjektů se středně závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh B, flutikason-furoát/vilanterol 184/22 mikrogramů) bylo spojeno s průměrně 34% snížením sérových hladin kortizolu ve srovnání se zdravými subjekty. Systémová expozice flutikason-furoátu normalizovaná podle dávky byla podobná u subjektů se středně závažnou a závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh B nebo C).

Po opakovaném podávání kombinace flutikason-furoát/vilanterol po dobu 7 dnů nebylo zaznamenáno významné zvýšení systémové expozice vilanterolu (Cmax a AUC) u subjektů s mírnou, středně závažnou ani závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh A, B nebo C).

U subjektů s mírnou nebo středně závažnou poruchou funkce jater (vilanterol, 22 mikrogramů) ani se závažnou poruchou funkce jater (vilanterol, 12,5 mikrogramů) nebyl zaznamenán žádný klinicky významný vliv kombinace flutikason-furoát/vilanterol na beta-adrenergní systémové účinky (srdeční frekvence nebo hladina draslíku v séru) ve srovnání se zdravými subjekty.

Další zvláštní populace

Odhadnutá AUC(0-24) flutikason-furoátu byla u subjektů s astmatem z východní Asie, Japonska a jihovýchodní Asie (12 – 13 % subjektů) průměrně o 33 % až 53 % vyšší ve srovnání s dalšími etnickými skupinami. Nebylo však zaznamenáno, že by vyšší systémová expozice u této populace byla spojená s vyšším vlivem na 24hodinovou exkreci kortizolu močí. Předpokládá se, že Cmax vilanterolu bude průměrně o 220 až 287 % vyšší a AUC(0-24) bude srovnatelná u subjektů asijského původu ve srovnání se subjekty jiných etnik. Nebylo však zaznamenáno, že by vyšší Cmax vilanterolu vedla ke klinicky významným účinkům na srdeční frekvenci. Odhadnutá AUC(0-24) flutikason-furoátu byla u subjektů s CHOPN z východní Asie, Japonska a jihovýchodní Asie (13 – 14 % subjektů) průměrně o 23 % až 30 % vyšší ve srovnání s bělochy. Nebylo však zaznamenáno, že by vyšší systémová expozice u této populace byla spojená s vyšším vlivem na 24hodinovou exkreci kortizolu močí. Nebyl zaznamenán vliv rasy na odhady farmakokinetických parametrů vilanterolu u subjektů s CHOPN.

Pohlaví, tělesná hmotnost a BMI

Údaje získané z populační farmakokinetické analýzy fáze III u 1 213 subjektů s astmatem (712 žen) a 1 225 subjektů s CHOPN (392 žen) neprokázaly, že by pohlaví, tělesná hmotnost nebo BMI (body mass index) měly vliv na farmakokinetiku flutikason-furoátu.

Údaje získané z populační farmakokinetické analýzy u 856 subjektů s astmatem (500 žen) a 1 091 subjektů s CHOPN (340 žen) neprokázaly, že by pohlaví, tělesná hmotnost nebo BMI měly vliv na farmakokinetiku vilanterolu.

Na základě pohlaví, tělesné hmotnosti ani BMI není nutná úprava dávkování.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Farmakologické a toxikologické účinky pozorované při podávání flutikason-furoátu nebo vilanterolu v neklinických studiích byly účinky typické pro glukokortikoidy nebo agonisty beta2-receptorů. Podávání flutikason-furoátu v kombinaci s vilanterolem nevedlo k žádné významné nové toxicitě.

Genotoxicita a kancerogenita

Flutikason-furoát nebyl ve standardní baterii studií genotoxický a nebyl ani kancerogenní ve studiích celoživotní inhalace u potkanů ani myší při expozicích podobných, jakých se dosahuje u člověka při podávání maximální doporučené dávky (na základě AUC).

Vilanterol-trifenatát

Ve studiích genetické toxicity nebyly vilanterol (ve formě alfa-fenylcinamátu) ani kyselina trifenyloctová genotoxické, což naznačuje, že vilanterol (ve formě trifenatátu) nepředstavuje genotoxické riziko pro člověka.

V souladu s nálezy u dalších agonistů beta2-receptorů způsoboval vilanterol-trifenatát ve studiích celoživotní inhalace proliferační změny na reprodukčních orgánech u samic potkanů a myší a na hypofýze u potkanů. U potkanů ani myší nebylo prokázáno zvýšení incidence tumorů při expozicích 2-resp. 30násobně vyšších, než jsou dosahovány při podávání maximální doporučené dávky u člověka (na základě AUC).

Reprodukční toxicita

Flutikason-furoát

Účinky pozorované po inhalačním podání flutikason-furoátu v kombinaci s vilanterolem u potkanů byly podobné účinkům pozorovaným u samotného flutikason-furoátu.

Flutikason-furoát nebyl u potkanů ani králíků teratogenní, ale opožďoval vývoj u potkanů a způsoboval potraty u králíků při dávkách toxických pro matku. Při expozicích přibližně 3násobně vyšších, než jaké jsou dosahovány po podání maximální doporučené dávky u člověka (na základě AUC), nebyly zaznamenány žádné účinky na vývoj potkanů.

Vilanterol-trifenatát

Vilanterol-trifenatát nebyl u potkanů teratogenní. Ve studiích inhalace u králíků způsoboval vilanterol-trifenatát podobné účinky, jaké byly pozorovány u ostatních agonistů beta2 receptorů (rozštěp patra, otevření očních víček, srůst jednotlivých částí hrudní kosti a flexury/malformace končetin). Při podkožním podávání nebyly při expozicích 84násobně vyšších, než jaké jsou dosahovány při podávání maximální doporučené dávky u člověka (na základě AUC), pozorovány žádné účinky. Flutikason-furoát ani vilanterol-trifenatát neměly nežádoucí účinky na fertilitu ani prenatální nebo postnatální vývoj u potkanů.

  1.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Monohydrát laktosy Magnesium-stearát

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

Doba použitelnosti po otevření vaničky: 6 týdnů.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Pokud je přípravek uchováván v chladničce, nechte inhalátor alespoň jednu hodinu před použitím ohřát na pokojovou teplotu.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Po prvním otevření vaničky, využijte v průběhu 6 týdnů.

Na štítek inhalátoru napište datum, do kdy má být inhalátor spotřebován. Datum má být zapsáno ihned, jakmile byl inhalátor vyndán z vaničky.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Inhalátor se skládá ze světle šedého těla, žlutého krytu náustku a počítadla dávek. Přípravek je uložen v ochranné vaničce z laminované fólie, která obsahuje vysoušedlo. Tato vanička je zatavena odlupovacím fóliovým víčkem.

Inhalátor obsahuje dva hliníkové stripy z laminované fólie obsahující 14 nebo 30 dávek.

Inhalátor je zařízení složené z několika komponent, které jsou vyrobeny z polypropylenu, polyetylenu s vysokou hustotou, polyoxymetylenu, polybutylen-teraftalátu, akrylonitril-butadien-styrenu, polykarbonátu a nerezové oceli.

Balení obsahuje inhalátor se 14 nebo 30 dávkami. Multipack obsahuje 3 inhalátory po 30 dávkách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Instrukce pro použití viz bod 4.2.

  1. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Glaxo Group Limited

980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS, Velká Británie.

  1. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/13/886/001

EU/1/13/886/002

EU/1/13/886/003

  1. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 13. listopadu 2013.

  1. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Diskuze k Relvar – příbalový leták

Prostor pro vaše recenze a zkušenosti s tímto léčivým přípravkem. Diskuze k Relvar – příbalový leták.

Napsat komentář

*

code